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El metotrexato inyección ADVERTENCIAS El metotrexato administrado concomitantemente con la radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de los tejidos blandos y osteonecrosis. El metotrexato inyección Descripción El metotrexato, USP (anteriormente Ametopterina) es un antimetabolito utilizado en el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas, psoriasis grave, y la artritis reumatoide de adultos. Químicamente metotrexato, USP es N - [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] - L-glutámico. La fórmula estructural es: C 20 H 22 N O 5 8 P. M. 454,45 C 20 H 22 N O 5 8 P. M. 454,45 El metotrexato Inyección USP (sin conservantes) es estéril y no pirógeno y puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa, vía intraarterial o intratecal. (Ver Dosis y vía de administración). El metotrexato Inyección USP, isotónica líquido, sin conservantes, para un solo uso, está disponible en 50 mg / 2 ml, 250 mg / 10 ml y 1 gramo / 40 mL viales. Cada vial contiene 25 mg / ml en 2 ml, 10 ml o 40 ml equivalente metotrexato de sodio a 50 mg, 250 mg o 1 gramo, respectivamente, y los siguientes ingredientes inactivos: cloruro de sodio 0,490% w / v, agua para inyección en cantidad suficiente 100% v. el hidróxido de sodio y, si es necesario ácido, clorhídrico se añaden durante la fabricación para ajustar el pH a aproximadamente 8,5. El 2 ml, 10 ml, y 40 ml de disoluciones contienen aproximadamente 0,43 mEq, 2,15 mEq y 8,60 mEq de sodio por vial, respectivamente, y son soluciones isotónicas. El metotrexato Inyección - Farmacología Clínica El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa. Dihidrofolatos deben reducirse a tetrahidrofolatos por esta enzima antes de que puedan ser utilizados como portadores de grupos de un carbono en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. Por lo tanto, el metotrexato interfiere con la síntesis de ADN, la reparación y la replicación celular. tejidos activamente proliferantes, tales como células malignas, médula ósea, células fetales, la mucosa bucal e intestinal, y las células de la vejiga urinaria son en general más sensibles a este efecto de metotrexato. Cuando la proliferación celular en tejidos malignos es mayor que en la mayoría de los tejidos normales, el metotrexato puede afectar el crecimiento maligno sin daño irreversible a los tejidos normales. El mecanismo de acción en la artritis reumatoide es desconocida; que puede afectar a la función inmune. Dos informes describen en la inhibición de la captación de metotrexato vitro precursor de ADN por las células mononucleares estimuladas, y otro describe en la corrección parcial de los animales poliartritis por el metotrexato de respuesta menor de células de bazo y suprimen la producción de IL 2. Otros laboratorios, sin embargo, no han sido capaces de demostrar efectos similares. Aclaración del efecto del metotrexato sobre la actividad inmune y su relación con inmunopatogenia reumatoide esperan más estudios. En pacientes con artritis reumatoide, los efectos del metotrexato en la inflamación articular y la ternura se pueden ver ya en 3 a 6 semanas. Aunque el metotrexato aminora claramente los síntomas de la inflamación (dolor, hinchazón, rigidez), no hay ninguna evidencia de que induce la remisión de la artritis reumatoide, ni tiene un efecto beneficioso demostrado en erosiones óseas y otros cambios radiológicos que dan lugar a alteración de la utilización conjunta, incapacidad funcional, y deformidad. La mayoría de los estudios de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide a plazo relativamente corto (3 a 6 meses). Los datos limitados de estudios a largo plazo indican que una mejora clínica inicial se mantiene durante al menos dos años con la terapia continuada. En la psoriasis, la velocidad de producción de las células epiteliales en la piel se incrementa en gran medida sobre la piel normal. Este diferencial en las tasas de proliferación es la base para el uso de metotrexato para controlar el proceso psoriásica. El metotrexato en dosis altas, seguida de rescate de leucovorina, se utiliza como parte del tratamiento de los pacientes con osteosarcoma no metastásico. La razón original para la terapia de altas dosis de metotrexato se basa en el concepto de rescate selectiva de tejidos normales por leucovorina. Una evidencia más reciente sugiere que altas dosis de metotrexato también puede superar la resistencia a metotrexato causada por la alteración de transporte activo, disminución de la afinidad de la dihidrofolato reductasa de metotrexato, aumento de los niveles de la dihidrofolato reductasa como resultado de la amplificación del gen, o disminución de poliglutamación de metotrexato. El mecanismo real de acción es desconocido. En un 6 meses, doble ciego, controlado con placebo en 127 pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil (ARJ) (edad media, 10,1 años; rango de edad, de 2,5 a 18 años, con una media de duración de la enfermedad, 5,1 años) en el fondo no esteroideo los fármacos antiinflamatorios (AINE) y / o prednisona, metotrexato administrado semanalmente a una dosis oral de 10 mg / m 2 proporcionan una mejoría clínica significativa en comparación con el placebo, medido por la evaluación global, ya sea la del médico, o por un compuesto paciente (reducción del 25% en el articulares-Severity Score mejoras más los padres y el médico en evaluaciones globales de la actividad de la enfermedad). Más de dos tercios de los pacientes de este ensayo tenían artritis reumatoide juvenil poliarticular y la numéricamente mayor respuesta se observó en este subgrupo tratado con 10 mg / m2 / semana de metotrexato. La inmensa mayoría de los pacientes restantes tenían ARJ sistémica platos. Todos los pacientes eran insensibles a los AINE; aproximadamente un tercio estaban utilizando dosis bajas de corticosteroides. metotrexato semanalmente en una dosis de 5 mg / m 2 no fue significativamente más eficaz que el placebo en este ensayo. Dos estudios Pediatric Oncology Group (uno aleatorio y uno no aleatorio) demostraron una mejoría significativa en la supervivencia libre de recaída en pacientes con osteosarcoma no metastásico, cuando se utilizó altas dosis de metotrexato con rescate de leucovorina en combinación con otros agentes quimioterapéuticos después de la resección quirúrgica de la tumor primario. Estos estudios no fueron diseñados para demostrar la contribución específica de la terapia de rescate de metotrexato / leucovorina en dosis altas para la eficacia de la combinación. Sin embargo, una contribución se puede deducir de los informes de respuestas objetivas a esta terapia en pacientes con osteosarcoma metastásico, y de los informes de extensa necrosis de tumor después de la administración preoperatoria de esta terapia a los pacientes con osteosarcoma no metastásico. farmacocinética Absorción - En los adultos, la absorción oral parece ser dependiente de la dosis. Los niveles séricos máximos se alcanzan dentro de una a dos horas. A dosis de 30 mg / m 2 o menos, metotrexato generalmente se absorbe bien con una biodisponibilidad media de aproximadamente 60%. La absorción de dosis mayores de 80 mg / m 2 es significativamente menor, posiblemente debido a un efecto de saturación. En los pacientes pediátricos leucémicas, la absorción oral de metotrexato también parece ser dependiente de la dosis y se ha informado a variar ampliamente (23% a 95%). A diferencia de veinte veces entre los picos más elevados y los más bajos (C máx. 0,11 a 2,3 micromolar después de un / dosis de 20 mg m 2) ha sido reportado. Una variabilidad interindividual significativa también se ha observado en el tiempo para la concentración máxima (T max. 0,67 a 4 horas después de a / m 2 dosis 15 mg) y la fracción de dosis absorbida. La absorción de dosis mayores de 40 mg / m 2 Se ha informado a ser significativamente menor que la de dosis más bajas. Los alimentos se ha demostrado retrasar la absorción y reducir la concentración pico. El metotrexato es generalmente absorbe completamente en vías parenterales de inyección. Después de la inyección intramuscular, las concentraciones séricas máximas se producen en 30 a 60 minutos. Al igual que en los pacientes pediátricos con leucemia, una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de metotrexato se ha reportado en pacientes pediátricos con artritis reumatoide juvenil. Después de la administración oral de metotrexato en dosis de 06.04 a 11.02 mg / m 2 / semanas en pacientes pediátricos con JRA, las concentraciones medias en suero fueron 0,59 micromolar (rango, 0,03-1,40) en 1 hora, 0,44 micromolar (rango, de 0,01 a 1,00) en 2 horas, y 0,29 micromolar (rango, 0,06-0,58) en 3 horas. En los pacientes pediátricos que recibieron metotrexato para la leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg / m 2), o para la artritis reumatoide juvenil (3,75 a 26,2 mg / m 2), la vida media terminal ha sido reportado en un rango de 0,7 y 5,8 horas o 0,9 a 2.3 horas, respectivamente. Distribución - Después de la administración intravenosa, el volumen inicial de distribución es de aproximadamente 0,18 L / kg (18% del peso corporal) y el volumen en estado estacionario de distribución es de aproximadamente 0,4 a 0,8 L / kg (40 a 80% del peso corporal). El metotrexato compite con folatos reducidos para el transporte activo a través de las membranas celulares por medio de un único proceso de transporte activo mediado por portador. A concentraciones de suero mayor que 100 micromolar, difusión pasiva se convierte en una importante vía por la que se pueden alcanzar concentraciones intracelulares eficaces. El metotrexato en el suero es de aproximadamente 50% unido a proteínas. Los estudios de laboratorio demuestran que puede ser desplazado de la albúmina plasmática por diversos compuestos, incluyendo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloramfenicol, y fenitoína. El metotrexato no penetra la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo en cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral. Las altas concentraciones de CSF de la droga pueden ser alcanzados mediante la administración intratecal. En los perros, las concentraciones de líquido sinovial después de la administración oral fueron mayores en las articulaciones inflamadas que no inflamadas. Aunque salicilatos no interfirieron con esta penetración, el tratamiento con prednisona anterior redujo la penetración en las articulaciones inflamadas al nivel de las articulaciones normales. Metabolismo - Después de la absorción, metotrexato sufre hepática y el metabolismo intracelular de formas poliglutamados que se pueden convertir de nuevo a metotrexato por enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de metotrexato pueden permanecer en los tejidos durante períodos prolongados. La acción del fármaco y la retención prolongada de estos metabolitos activos pueden variar entre diferentes células, tejidos y tumores. Una pequeña cantidad de metabolismo para 7-hidroximetotrexato puede ocurrir a dosis comúnmente prescritos. La acumulación de este metabolito puede llegar a ser significativo a las altas dosis utilizadas en el sarcoma osteogénico. La solubilidad acuosa de 7-hidroximetotrexato es 3-5 veces menor que el compuesto original. El metotrexato se metaboliza parcialmente por la flora intestinal después de la administración oral. Half-Life - La vida media terminal reportado para el metotrexato es aproximadamente de tres a diez horas para los pacientes que reciben tratamiento para la psoriasis o la artritis reumatoide o la terapia antineoplásica dosis baja (menos de 30 mg / m 2). Para los pacientes que reciben altas dosis de metotrexato, la vida media terminal es de ocho a 15 horas. La excreción - excreción renal es la principal vía de eliminación, y depende de la dosis y vía de administración. Con la administración IV, el 80% y el 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina dentro de las 24 horas. Hay excreción biliar limitada que asciende a 10% o menos de la dosis administrada. Se ha propuesto la recirculación enterohepática de metotrexato. La excreción renal se produce por filtración glomerular y secreción tubular activa. eliminación no lineal debido a la saturación de la reabsorción tubular renal se ha observado en pacientes con psoriasis en dosis entre 7,5 y 30 mg. Alteración de la función renal, así como el uso concomitante de fármacos tales como los ácidos orgánicos débiles que también se someten a la secreción tubular, puede aumentar notablemente los niveles séricos de metotrexato. Excelente correlación ha sido reportado entre el aclaramiento de metotrexato y el aclaramiento de creatinina endógena. las tasas de aclaramiento de metotrexato varían ampliamente y, en general se reducen a dosis más altas. aclaramiento del fármaco retardada ha sido identificado como uno de los principales factores responsables de la toxicidad de metotrexato. Se ha postulado que la toxicidad de metotrexato para los tejidos normales es más dependiente de la duración de la exposición a la droga en lugar de el nivel de pico alcanzado. Cuando un paciente ha retrasado la eliminación del fármaco debido a la función renal comprometida, un tercer derrame espacio, o por otras causas, las concentraciones séricas de metotrexato pueden permanecer elevados durante períodos prolongados. El potencial de toxicidad de regímenes de dosis altas o la excreción retardada se reduce por la administración de leucovorina de calcio durante la fase final de eliminación plasmática de metotrexato. monitorización farmacocinética de las concentraciones séricas de metotrexato puede ayudar a identificar a los pacientes con alto riesgo de toxicidad de metotrexato y la ayuda en los ajustes adecuados de dosificación leucovorina. Pautas para los niveles séricos de metotrexato monitorización y el ajuste de la dosis de leucovorina para reducir el riesgo de toxicidad de metotrexato, se proporcionan a continuación en la dosis y vía de administración. El metotrexato se ha detectado en la leche materna humana. La leche materna más alta a la relación de la concentración plasmática alcanzada fue de 0,08: 1. Indicaciones y uso de metotrexato Inyección Enfermedades neoplásicas Metotrexato, USP está indicado en el tratamiento de coriocarcinoma gestacional, destruens corioadenoma y mola hidatiforme. En la leucemia linfocítica aguda, metotrexato, USP está indicado en la profilaxis de la leucemia meníngea y se utiliza en la terapia de mantenimiento en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. El metotrexato, USP también está indicado en el tratamiento de la leucemia meníngea. El metotrexato, USP se utiliza solo o en combinación con otros agentes contra el cáncer en el tratamiento de cáncer de mama, cánceres epidermoides de cabeza y cuello, micosis fungoide avanzada (linfoma cutáneo de células T), y el cáncer de pulmón, de células particularmente escamosas y tipos de células pequeñas. El metotrexato, USP también se utiliza en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de linfomas de etapa avanzada no Hodgkin. El metotrexato, USP en altas dosis, seguido de rescate de leucovorina en combinación con otros agentes quimioterapéuticos es eficaz en la prolongación de la supervivencia libre de recaída en pacientes con osteosarcoma no metastásico que han sido sometidos a resección quirúrgica o la amputación para el tumor primario. Psoriasis El metotrexato, USP se indica en el control sintomático de la grave, recalcitrante, psoriasis incapacitante que no responde adecuadamente a otras formas de terapia, pero sólo cuando se ha establecido el diagnóstico, como por biopsia y / o después de la consulta dermatológica. Es importante asegurarse de que una psoriasis "brote" no se debe a una enfermedad no diagnosticada concomitante que afecta a las respuestas inmunes. La artritis reumatoide incluyendo poliarticular artritis reumatoide juvenil Metotrexato, USP está indicado en el tratamiento de los adultos seleccionados con artritis reumatoide activa, grave (criterios ACR), o niños con activos de curso poliarticular de la artritis reumatoide juvenil, que han tenido una respuesta terapéutica insuficiente para, o que son intolerantes a, un ensayo adecuado de la terapia de primera línea incluyendo agentes de dosis completa no esteroides antiinflamatorios (AINE). La aspirina, (AINE), y / o esteroides a dosis bajas pueden continuar, a pesar de la posibilidad de aumentar la toxicidad con el uso concomitante de AINEs, incluyendo salicilatos no se ha explorado completamente. (Ver PRECAUCIONES, Interacciones de medicamentos.) Los esteroides pueden reducirse gradualmente en los pacientes que responden al metotrexato, USP. uso de metotrexato, USP con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, o agentes citotóxicos combinado, no se ha estudiado y puede aumentar la incidencia de efectos adversos. El descanso y la fisioterapia como se indica debe continuar. Contraindicaciones El metotrexato puede causar la muerte o teratogénicos efectos fetales cuando se administra a una mujer embarazada. El metotrexato está contraindicado en mujeres embarazadas con psoriasis o la artritis reumatoide y debe ser utilizado en el tratamiento de enfermedades neoplásicas sólo cuando el beneficio potencial supera el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil que no deben comenzar con metotrexato hasta que se descarte el embarazo y debe ser totalmente aconsejó sobre el grave riesgo para el feto (ver Precauciones) en caso de quedar embarazada durante el tratamiento. Debe evitarse el embarazo si cualquiera de las partes está recibiendo metotrexato; durante y por un mínimo de tres meses después de la terapia para los pacientes de sexo masculino, y durante y por lo menos un ciclo ovulatorio después de la terapia para los pacientes de sexo femenino (ver recuadros de advertencia). Debido al potencial de reacciones adversas graves de metotrexato en los lactantes alimentados con leche materna, está contraindicado en madres lactantes. Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide con el alcoholismo, enfermedad hepática alcohólica u otra enfermedad hepática crónica no deben recibir metotrexato. Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tienen evidencia de laboratorio de manifiesto o síndromes de inmunodeficiencia no deben recibir metotrexato. Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tienen discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, no deben recibir metotrexato. Los pacientes con hipersensibilidad conocida al metotrexato no deben recibir la droga. advertencias Para la terapia intratecal y altas dosis de metotrexato, utilice la formulación sin conservantes de metotrexato. No utilice la formulación conservada de metotrexato para la terapia intratecal o dosis alta, ya que contiene alcohol bencílico. Tenga precaución al administrar altas dosis de metotrexato en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los informes de casos y los estudios farmacocinéticos de población publicados sugieren que el uso concomitante de algunos IBP, tales como omeprazol, esomeprazol, y pantoprazol, con metotrexato (principalmente en dosis altas), puede elevar y prolongar los niveles séricos de metotrexato y / o su hidroximetotrexato metabolito, que posiblemente lleve al metotrexato toxicidades. En dos de estos casos, se observó la eliminación del metotrexato cuando altas dosis de metotrexato se administra conjuntamente con IBP, pero no se observó cuando el metotrexato fue coadministrado con ranitidina. Sin embargo, no se han realizado estudios de interacción formales de metotrexato con ranitidina. precauciones General El metotrexato tiene el potencial de toxicidad grave (Ver recuadros de advertencia). Los efectos tóxicos pueden estar relacionados en frecuencia y gravedad con la dosis o frecuencia de administración, pero se han visto en todas las dosis. Debido a que pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, es necesario seguir de cerca los pacientes tratados con metotrexato. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan a tiempo. Cuando estas reacciones ocurren, el fármaco debe reducirse la dosis o interrumpirse y debe tomarse medidas correctivas apropiadas. Si es necesario, esto podría incluir el uso de leucovorina cálcica y / o aguda de hemodiálisis, intermitente con un dializador de alto flujo. (Ver SOBREDOSIS). Si se restableció la terapia con metotrexato, que debe llevarse a cabo con precaución, con la debida consideración de una mayor necesidad de que el fármaco y el aumento de la vigilancia en cuanto a posible recurrencia de toxicidad. La farmacología clínica de metotrexato no ha sido bien estudiado en las personas mayores. Debido a la disminución de la función renal y hepática, así como la disminución de las reservas de folato en esta población, relativamente bajas dosis deben ser considerados, y estos pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos tempranos de toxicidad. Algunos de los efectos mencionados en la reacciones adversas. tales como mareos y fatiga, puede afectar la capacidad de conducir o manejar maquinaria. Información para los pacientes Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de toxicidad, de la necesidad de ver a su médico de inmediato si se producen, y la necesidad de un seguimiento minucioso, incluyendo pruebas de laboratorio periódicos para monitorizar la toxicidad. Tanto el médico y el farmacéutico debe hacer hincapié en que el paciente que la dosis recomendada es tomado cada semana en la artritis reumatoide y la psoriasis, y que el uso diario equivocada de la dosis recomendada ha llevado a la toxicidad fatal. Las recetas no deben ser escritos o rellenados de forma PRN. Los pacientes deben ser informados de los posibles beneficios y riesgos en el uso de metotrexato. El riesgo de efectos sobre la reproducción debe ser discutido con los dos pacientes hombres y mujeres que toman metotrexato. Pruebas de laboratorio Los pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato deben ser estrechamente monitorizados de modo que los efectos tóxicos se detectan con prontitud. Base de evaluación debe incluir un recuento sanguíneo completo con diferencial y plaquetas, enzimas hepáticas, pruebas de función renal, y una radiografía de tórax. Durante el tratamiento de la artritis reumatoide y la psoriasis, se recomienda el control de estos parámetros: hematología al menos mensualmente, la función renal y la función hepática cada 1 a 2 meses. Un seguimiento más frecuente suele estar indicada durante la terapia antineoplásica. Durante las dosis iniciales o cambiantes, o durante los períodos de mayor riesgo de niveles elevados de metotrexato (por ejemplo, la deshidratación), también puede estar indicado un control más frecuente. anomalías en las pruebas de función hepática transitoria se observan con frecuencia después de la administración de metotrexato y por lo general no son motivo de modificación de la terapia con metotrexato. anomalías en las pruebas de función hepática, persistentes y / o la depresión de la albúmina sérica pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave y requerir evaluación. (Ver Precauciones, órganos y sistemas toxicidad, hepática). Una relación entre las pruebas anormales de la función hepática y la fibrosis o cirrosis del hígado no se ha establecido para los pacientes con psoriasis. anormalidades persistentes en pruebas de función hepática pueden preceder aparición de fibrosis o cirrosis en la población de la artritis reumatoide. Las pruebas de función pulmonar pueden ser útiles si se sospecha de enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, especialmente si las mediciones de referencia están disponibles. Interacciones con la drogas fármacos anti-inflamatorios no esteroideos no deben administrarse antes de o junto con altas dosis de metotrexato, tales como se usan en el tratamiento de osteosarcoma. La administración concomitante de algunos AINE con tratamiento con metotrexato a dosis altas se ha informado para elevar y prolongar los niveles de metotrexato en suero, lo que resulta en las muertes por hematológica grave y la toxicidad gastrointestinal. Se debe tener precaución cuando los AINE y los salicilatos se administran concomitantemente con dosis más bajas de metotrexato. Estos fármacos se han reportado para reducir la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal y pueden aumentar su toxicidad. A pesar de las posibles interacciones, los estudios de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide han incluido generalmente el uso concurrente de los regímenes de dosificación constantes de los AINE, sin problemas aparentes. Se debe apreciar, sin embargo, que las dosis utilizadas en la artritis reumatoide (7,5 a 15 mg / semana) son algo más bajas que las utilizadas en la psoriasis y que las dosis más grandes podrían dar lugar a toxicidad inesperada. El metotrexato está parcialmente ligada a la albúmina sérica, y la toxicidad puede aumentar debido al desplazamiento por ciertos medicamentos, tales como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas. El transporte tubular renal también se ve disminuida por el probenecid; uso de metotrexato con esta droga se debe supervisar cuidadosamente. En el tratamiento de pacientes con osteosarcoma, se debe tener precaución si altas dosis de metotrexato se administra en combinación con un agente quimioterapéutico potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, cisplatino). El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurina. La combinación de metotrexato y mercaptopurina, por tanto, puede ser necesario ajustar la dosis. Los antibióticos orales como la tetraciclina, cloranfenicol, y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática mediante la inhibición de la flora intestinal y suprimir el metabolismo del fármaco por las bacterias. Las penicilinas pueden reducir el aclaramiento renal del metotrexato; aumento de las concentraciones séricas de metotrexato con hematológica concomitante y la toxicidad gastrointestinal se han observado con metotrexato de alta y baja dosis. El uso de metotrexato con penicilinas deben ser monitorizados cuidadosamente. El potencial de aumento en la hepatotoxicidad cuando el metotrexato se administra con otros agentes hepatotóxicos no ha sido evaluado. Sin embargo, la hepatotoxicidad se ha informado en estos casos. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento concomitante con metotrexato y otras toxinas hepáticas potenciales (por ejemplo, azatioprina, retinoides, sulfasalazina) deben ser estrechamente monitorizados para un posible aumento del riesgo de hepatotoxicidad. El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de la teofilina; los niveles de teofilina deben ser monitorizados cuando se usa concurrentemente con metotrexato. preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir las respuestas a metotrexato administrado por vía sistémica. preliminares en animales y los estudios en humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administrado por vía intravenosa entran en el CSF principalmente como 5-metiltetrahidrofolato y, en seres humanos, siendo 1 a 3 órdenes de magnitud menores que las concentraciones habituales de metotrexato después de la administración intratecal. Sin embargo, altas dosis de leucovorina puede reducir la eficacia del metotrexato administra por vía intratecal. Los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad de metotrexato. Trimetoprim / sulfametoxazol se ha notificado en raras ocasiones para aumentar la supresión de la médula ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por una disminución de la secreción tubular y / o un efecto aditivo antifolato. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No existen datos controlados en humanos en relación con el riesgo de neoplasia con metotrexato. El metotrexato se ha evaluado en varios estudios con animales de potencial carcinogénico con resultados no concluyentes. Aunque hay pruebas de que el metotrexato provoca daño cromosómico de las células somáticas de animales y células de la médula ósea humana, la significación clínica sigue siendo incierto. El linfoma no Hodgkin y otros tumores han sido reportados en pacientes que recibieron dosis bajas de metotrexato oral. Sin embargo, ha habido casos de linfoma maligno que surge durante el tratamiento con dosis bajas de metotrexato oral, que han retrocedido por completo después de la retirada de metotrexato, sin necesidad de tratamiento anti-linfoma activo. Los beneficios deben ser sopesados ​​frente a los posibles riesgos antes de usar metotrexato solo o en combinación con otros medicamentos, especialmente en pacientes pediátricos o adultos jóvenes. El metotrexato provoca toxicidad embrionaria, el aborto y defectos fetales en humanos. También se ha reportado que causa deterioro de la fertilidad, oligospermia y disfunción menstrual en los seres humanos, durante y durante un corto período después de la interrupción de la terapia. El embarazo Embarazo categoría X La psoriasis y la artritis reumatoide: El metotrexato está en embarazos Categoría X Ver contraindicaciones. Las madres lactantes uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos solamente se han demostrado en la quimioterapia del cáncer y en el curso poliarticular de la artritis reumatoide juvenil. Los estudios clínicos publicados que evalúan el uso de metotrexato en niños y adolescentes (es decir, pacientes de 2 a 16 años de edad) con artritis reumatoide juvenil demostraron seguridad comparable a la observada en adultos con artritis reumatoide (ver Farmacología clínica. Las reacciones adversas y Dosis y vía de administración). Para la terapia intratecal y altas dosis de metotrexato, utilice la formulación sin conservantes de metotrexato. No utilice la formulación conservada de metotrexato para la terapia intratecal o dosis elevadas, ya que contiene alcohol bencílico. Utilice la formulación sin conservantes de metotrexato en los recién nacidos. Se han notificado casos de grave en neonatos (niños menores de un mes de edad) tras la administración de soluciones intravenosas que contienen el conservante alcohol bencílico. Los síntomas incluyen una aparición sorprendente de la respiración jadeante, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular. neurotoxicidad grave, que se manifiesta con frecuencia como convulsiones generalizadas o focales, se ha informado de forma inesperada con mayor frecuencia entre los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda que fueron tratados con dosis intermedias de metotrexato intravenoso (1 g / m 2). (Ver Precauciones, órganos y sistemas toxicidad, neurológica). uso geriátrico Los estudios clínicos de metotrexato no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 y más años de edad para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática y renal, disminución de las reservas de folato, enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos (es decir, que interfieren con la función renal, metotrexato o el metabolismo del folato) en esta población ( ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). Desde disminución de la función renal puede estar asociada con el aumento de los eventos adversos y las mediciones de creatinina sérica puede estimar sobre la función renal en los métodos de edad avanzada, más precisas (es decir, el aclaramiento de creatinina) debe ser considerado. los niveles séricos de metotrexato también pueden ser útiles. Los pacientes ancianos deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos tempranos de hepática, la médula ósea y la toxicidad renal. En situaciones de uso crónicas, ciertas toxicidades pueden reducirse mediante la administración de suplementos de ácido fólico. La experiencia posterior a la comercialización sugiere que la aparición de la supresión de la médula ósea, trombocitopenia, y neumonitis puede aumentar con la edad. Ver el sello de advertencia y las reacciones adversas. Toxicidad de órganos del sistema Gastrointestinal: Si se producen vómitos, diarrea, o estomatitis, que puede resultar en la deshidratación, metotrexato debe interrumpirse hasta que se produce la recuperación. El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en los casos de úlcera péptica o colitis ulcerosa Hermatologic: El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y / o trombocitopenia. En los pacientes con tumores malignos y deterioro preexistente hematopoyético, el medicamento debe utilizarse con precaución, en todo caso. En los ensayos clínicos controlados en la artritis reumatoide (n = 128), leucopenia (CMB 100.000 / mm3) en 6 pacientes, y pancitopenia en 2 pacientes. En la psoriasis y la artritis reumatoide, el metotrexato debe interrumpirse inmediatamente si hay una caída significativa en los recuentos sanguíneos. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, metotrexato se debe continuar sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo de mielosupresión grave. Los pacientes con granulocitopenia profunda y fiebre deben ser evaluados inmediatamente y por lo general requieren tratamiento con antibióticos de amplio espectro parenteral. Hepática: El metotrexato tiene el potencial de efectos agudos (elevación de las transaminasas) y crónica (fibrosis y cirrosis) hepatotoxicidad. Toxicidad crónica es potencialmente mortal; Por lo general, se ha producido después de un uso prolongado (generalmente dos años o más) y después de una dosis total de por lo menos 1,5 gramos. En los estudios en pacientes con psoriasis, hepatotoxicidad que parecía ser una función de la dosis acumulativa total y parecía ser mejorada por el alcoholismo, obesidad, diabetes y edad avanzada. Una tasa de incidencia exacta no se ha determinado; la tasa de progresión y la reversibilidad de las lesiones no se conoce. Se recomienda especial precaución en presencia de daño hepático preexistente o deterioro de la función hepática. En la psoriasis, pruebas de función hepática, incluyendo la albúmina de suero, se deben realizar periódicamente antes de la dosificación, pero a menudo son normales en la cara de desarrollo de la fibrosis o cirrosis. Estas lesiones pueden ser detectable sólo por biopsia. La recomendación habitual es obtener una biopsia del hígado en 1) pretherapy o poco después de la iniciación de la terapia (de 2 a 4 meses), 2) una dosis acumulativa total de 1,5 gramos, y 3) después de cada adicionales de 1,0 a 1,5 gramos. La tinción de reticulina es más sensible para la fibrosis temprana y su uso puede aumentar estas cifras. Enfermedades neoplásicas Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Adulto artritis reumatoide Una serie de pautas sobre este tema han sido publicadas.